Dấu tích cư trú của người nguyên thủy thời hậu kỳ đồ đá cũ được tìm thấy chủ yếu ở khu vực Tân Sở - vùng Cùa, gồm nhiều công cụ làm bằng đá quacdit có hình thù đặc trưng cho thời kỳ văn hóa Sơn Vi (niên đại từ 2 đến 3 vạn năm về trước); tại các hang Dơi (Tân Lâm - xã Cam Thành) tìm thấy một số công cụ chặt, chày nghiền,... làm bằng đá và một số dụng cụ làm bằng xương, đồ gốm đặc trưng văn hóa Hòa Bình (niên đại từ 1,5 đến 2 vạn năm về trước); ở Đồi không tên (Tân Lâm) phát hiện dấu tích của một công xưởng chế tác công cụ đá lửa (Silic) của người nguyên thủy thuộc hậu kỳ đá mới, cách ngày nay chừng 5.000 năm.

Đến thời Trần - Lê (thế kỷ XIV - XVI) đã có người Việt vào cư trú ở Cam Lộ dọc theo bờ sông Hiếu và tên Cam Lộ cũng xuất hiện từ đó, được gọi là nguồn Cam Lộ. Nguồn Cam Lộ có 2 châu Sa Bôi và Thuận Bình. Đến thời các Chúa Nguyễn, chính sách khẩn hoang lập làng được đẩy mạnh hơn đã phát triển khu cư trú về phía nam sông Hiếu đến vùng gò đồi và một số làng được thành lập ở Cùa đầu thế kỷ XVII.

Năm 1803, sau khi đánh bại Tây Sơn và lên ngôi hoàng đế, vua Gia Long lấy các huyện: Hải Lăng, Đăng Xương, Minh Linh để lập ra doanh Quảng Trị và phía tây đặt đạo Cam Lộ, lỵ sở đóng tại làng Nghĩa An, tổng An Lạc (Thuộc vùng đất xã Cam An ngày nay). Năm 1831 vua Minh Mạng đổi đạo Cam Lộ thành phủ Cam Lộ. Trong triều đại này, năm 1829 (Minh Mạng thứ 10) thành Vĩnh Ninh cũng được xây dựng tại làng Cam Lộ (Nay là di tích Khu Chính phủ cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền nam Việt Nam).

Năm 1851 vua Tự Đức đổi đạo Cam Lộ thành bảo Cam Lộ. Cũng thời kỳ này (1883 - 1885) Sơn phòng Tân Sở được xây dựng tại Vùng Cùa. Vào niên hiệu Đồng Khánh (1886 - 1888) huyện Cam Lộ có 3 tổng: Tổng An Lạc gồm các xã Cam An, Cam Thanh và Thị xã Đông Hà ngày nay; tổng Cam Đường (đến trước cách mạng tháng 8 năm 1945 đổi tên thành tổng Cam Vũ) gồm các xã Cam Hiếu, Cam Thủy, Cam Thành, Cam Tuyền và thị trấn Cam Lộ; tổng Mai Lộc bao gồm các xã Cam Chính, Cam Nghĩa.

Dưới thời Việt Nam Cộng Hòa, ngày 17 tháng 5 năm 1958 chính quyền Sài Gòn cho lập quận Cam Lộ. Trong Chiến tranh Việt Nam, huyện Cam Lộ là một đơn vị hành chính có tổ chức Đảng, các đoàn thể và chính quyền cách mạng.

Từ năm 1976 đến nay

Ngày 11 tháng 3 năm 1977, các huyện Cam Lộ, Gio Linh và Vĩnh Linh sáp nhập lại thành huyện Bến Hải thuộc tỉnh Bình Trị Thiên.

Ngày 20 tháng 4 năm 1978, xã Cam Giang được sáp nhập vào xã Cam An (xã Cam Giang ngày nay là phường Đông Giang thuộc thành phố Đông Hà).

Ngày 19 tháng 8 năm 1991, huyện Cam Lộ được tái lập trên cơ sở 8 xã cũ thuộc huyện Cam Lộ được sáp nhập vào thị xã Đông Hà năm 1981, với dân số 44.232 người và diện tích 346,9 km².

Ngày 1 tháng 8 năm 1994, thành lập thị trấn Cam Lộ, thị trấn huyện lỵ huyện Cam Lộ trên cơ sở một phần diện tích và dân số của xã Cam Thành.

Ngày 1 tháng 1 năm 2020, sáp nhập hai xã Cam Thanh và Cam An thành xã Thanh An.[1]

Huyện Cam Lộ có 1 thị trấn và 7 xã như hiện nay.